于公元前一七零年即位的安息王密特里达特一世于公元前一五五年乘此时机向西占领了米底，打开了通往两河流域的道路。底格里斯河上的塞琉西亚也于公元前一四一年被密特里达特一世攻占，这是塞琉古王国在两河流域的最主要的城市。
接着巴比伦尼亚归入安息版图，塞琉古王朝的势力被赶到幼发拉底河以西。密特里达特一世还向东夺取了大夏木鹿等重要城市。密特里达特一世将安息扩展为一个东起中亚西南部，西至两河流域的帝国，中间包括伊朗。
公元前一二三年，密特里达特二世即位，他统治初期，阻挡了东方塞种人的西进。据说他使安息帝国东界达到阿姆河一线。密特里达特二世又于公元前一世纪初，向西北方面扩展至亚美尼亚，西进中的安息与东进中的罗马不可避免地要发生冲突。
公元前六四至前六三年间，罗马灭了塞琉古王国和犹太国，建立了叙利亚省和犹太省，这样就与安息直接地接壤了。公元前我五三年，两军在两河流域北部的草原相遇，安息骑兵猛攻一阵以后就撤退了，随后将一支脱离了主力部队的罗马军队全部歼灭。克拉苏未能攻克亚美尼亚，自己战死，除少数残兵逃回了叙利亚外，大部军队被歼。
公元前一世纪，