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双方相持三日，就在汉军军粮即将耗尽的时候，陈友谅下令大飨士卒。次日，汉军全部拔寨出航，目标湖口，意图以全军突击折损九成的代价打通撤回武昌的道路。随后，接到消息的朱元璋也下令拔锚启航，准备与戍卫湖口的水军前后夹击，歼灭汉军水军。
辰时初刻，陈友谅的船队与应天在湖口的戍卫部队遭遇，旋即展开激战，战斗刚刚开始就已经进入白热化。应天水军船只小但灵活，靠着火器的远程优势大量杀伤汉军巨舰上的战斗人员。
陈友谅的目的只有一个，突围，故而根本不顾周围蚁群一般的小船，坚决地朝湖口方向突围，只要到了江面上，应天的小船优势就不复存在。
汉军的船大，应天的火器装填的仅仅是砂石铁片，无法击沉对方舰船，面对突围意志坚决的汉军，一时间也是束手无策。眼开就要被巨舰在防线上撕开一个口子。也就在这个时候，朱元璋率领主力船队赶到，当即指挥纵火船冲入战团，汉军外围巨舰先后起火，而阻击部队也用在扎好的木排上堆积了柴薪，点燃之后横列在湖口阻挡汉军路线，陈友谅只得下令放弃起火船只，全队规避。至此，陈友谅失去了最后一次脱逃的机会。
看到汉军仓皇而退，朱元璋当即