之后，曹操亲率大军来夺汉中，但是刘备坚壁不出，曹军与刘备军相距数月，无利，遂放弃汉中。
建安二十三年，曹操再次南征，率军猛攻濡须口，击败孙权，孙权派都尉徐详求降。
建安二十四年，襄樊之战开始，曹孙两家联手，击跨关羽势力，瓜分荆州，关羽被孙权斩首，首级送到许昌。
建安二十五年正月，曹操还军洛阳，病情加重，知道自己大限将至，便召曹洪、陈群、郭嘉、贾诩、司马懿等军国重臣，同至卧榻前，嘱以后事。
曹洪等顿首曰：“大王善保玉体，不日定当霍然。”曹操说道：“孤纵横天下三十余年，群雄皆灭，止有江东孙权，西蜀刘备，未曾剿除。
孤今病危，不能再与卿等相叙，特以家事相托。孤长子曹昂，刘氏所生，不幸早年殁于宛城；今卞氏生四子：丕、彰、植、熊。孤平生所爱第三子植，为人虚华少诚实，嗜酒放纵，因此不立。次子曹彰，虽然勇冠天下，却少通文谋；四子曹熊，多病难保。惟长子曹丕，笃厚恭谨，可继我业。卿等宜辅佐之。”曹洪等涕泣领命而出。
嘱毕，长叹一声，泪如雨下。须臾，气绝而死。寿六十六岁。
文武百官尽皆举哀；一面遣人赴世子曹丕、冠军侯曹彰、