刘备获得益州后，孙权要求刘备归还荆州，而刘备希望取下凉州之后再归还。孙权就派吕蒙袭取长沙等三郡，刘备也率军东下支持关羽，双方对峙于湘江。
鲁肃去世后吕蒙继任其位，他认为不应再依靠刘备抵御曹操，他与孙权、陆逊等策划夺取荆州。刘备占领汉中并自封汉中王后，因为吕蒙的麻痹战术，荆州守将关羽忽视江东守军，于是率领主力军队北上进攻曹操。
关羽于樊城之战围曹仁于樊城、俘于禁、斩庞德，使曹操有意迁离许都，而后曹操听从司马懿建议拉拢孙权对付关羽。曹孙联盟之后，吕蒙袭击江陵等地，招降武陵、公安与零陵等地区，最后于麦城擒杀关羽，孙刘联盟正式破裂。关羽被击溃后，刘备的上庸守将孟达投降曹魏，刘备的势力完全退出荆州。
曹操去世，嗣子曹丕继魏王位后，同年迫使汉献帝禅让帝位给他，国号魏，迁都洛阳，史称曹魏，至此东汉正式灭亡，进入三国时期。来年刘备在成都称帝，以汉室宗亲身份继续使用国号汉，史称蜀汉，随后以报关羽之仇为由东征孙权。而孙权则因此向曹魏称臣，曹丕封孙权为吴王，加九锡。
孙权派出接替吕蒙的陆逊迎战刘备率领的蜀军，蜀军惨败于夷陵、猇亭，史称夷陵之战，不久刘备