知县，颇有政绩。
1623年丁父忧返里，与西洋教士艾儒略往还，后受洗入教，取名多默，曾为艾氏所著性学觕述作序。
1628年，擢户科给事中，屡疏劾斥掌权佞臣，皇帝多采其言。后遭温体仁、周延儒等排挤陷害，与其师钱谦益同贬削，继而罢归常熟。式耜在乡颇治园林，以诗酒自遣，集大儒隽语为《愧林漫录》十卷。
颜常武进南京后，诏瞿式耜进京侯用，瞿式耜以腿疾坚拒，当时颜常武大怒，曰“士大夫不为君用，罪至抄斩！”
想将他拿下，瞿式耜素有清名，朝中大臣为他打掩护，颜常武给了他们面子，待到东林党灾厄起，瞿式耜是东林党，早不在朝，终究难以入罪，遂不了了之。
朱由榔欲要起事，必得有人撑台子，于是延请瞿式耜入幕，瞿式耜大喜道：“桂王乃神 宗子嗣，拨乱反正，岂敢不从！”
瞿式耜相助，正是他以他的名气策反了林佳鼎，林佳鼎坐在瞿式耜对面，当时他在广州，与瞿式耜相见，瞿说明来意，曰：“敢为天下先，瞿某何惜此身！”
当时诸人虽然意动，但无人敢先动，瞿式耜意思 是说自己随朱由榔首义，林佳鼎慨然道：“汉贼不两立，吾当从之！”