。王敦及洗马江统、潘滔，舍人杜蕤、鲁瑶等，冒违禁之风险，于路侧望拜太子司马遹痛苦流涕，时人皆称颂王敦，司隶校尉满奋交他收监，河南尹乐广、都官从事孙琰最终将他营救出来，后来他王敦被升迁为给事黄门侍郎。
赵王司马伦篡位，王敦叔父王彦为兖州刺史，赵王司马伦遣王敦慰劳之。诸王此时正起义兵；齐王司马冏下檄文给王彦，王彦畏惧赵王司马伦兵势强盛，不敢应命，王敦劝王彦起兵响应诸王，王彦遂立功勋；惠帝反正，王敦迁散骑常侍、左卫将军、大鸿胪、侍中，出除广武将军、青州刺史。永嘉初年，又被征为中书监。
当天下大乱之时，王敦悉以公主时侍婢百余人配给将士，金银宝物散之于众，单车还洛阳。东海王司马越自荥阳来朝，王敦谓所亲曰：“今威权悉在太傅，而尚书犹以旧制裁之，太傅今至，必有诛罚。“不久，东海王司马越收中书令缪播等十余人杀之。
东海王司马越以王敦为扬州刺史，潘滔劝说东海王司马越曰：“今放处仲于江东，使其滋生豪强之心，日后必为贼也。“东海王司马越不从。其后东海王司马越征拜为王敦尚书，王敦不就任。晋元帝司马睿召为安东军谘祭酒。
永嘉五年（公元三百一十一年），扬州刺