时间，孙策的军队增加二万余人、战马千匹，威震江东。在继续东进之前，孙策把镇守江东要镇丹阳的重任委以周瑜。
后来周瑜拒绝袁术册封的将军称号，向袁术提出要到居巢为县长的请求。居巢离长江很近，周瑜的企图是，从居巢顺流而下直奔江东。袁术不知周瑜假途东归的用意，竟满足了周瑜的要求。在居巢，周瑜结识了临淮东城的豪族鲁肃。在他的劝说之下，鲁肃放弃东城县令的官职，背叛袁术，与周瑜结伴东渡。孙策考虑舒县周氏是庐江的名门望族，派周瑜为督，可以充分利用他的家族的社会影响，以招募人马，延揽人才，扩大力量。
建安四年，孙策与周瑜分率二万余人偷袭皖城。轻取皖城后，周瑜随从孙策在寻阳和沙羡，分别打败回师救皖的刘勋以及赶来救援的黄祖。经过几次大仗，孙策俘获对方部曲士兵三万余人，战船七千余艘，实力大增。通过这次向西用兵，豫章、庐陵一带也尽归江东所有。战争结束后，周瑜以中护军、领江夏太守的职务镇守巴丘，防范占据荆州的刘表东侵。
建安十三年，曹操占领荆州以后，水陆军二十万顺势南下。周瑜向孙权分析了当下形势，如今北方尚未完全平定，马超、韩遂还驻兵函谷关以西，是曹操的后患。而正是严寒，