城，结束了他的人质生涯，不久后他便在父亲氏康的做主下迎娶了北条家骁将玉绳城主北条纲成的女儿为妻，并且继承了北条纲成的养父北条为昌之菩提供养，担任相模三崎城城主，领三浦一郡，同时开始使用刻有“真实“两字的印判。
之后在武田信玄与德川家康进攻骏河瓜分今川家领土时，被调任为伊豆韭山城城主，为北条家加强伊豆国的统治，同时也好在武田家和德川家之间斡旋。
当天正十年武田家灭亡后，旋即织田信长也在本能寺之变中身死，原隶属于武田家的甲斐、信浓、西上野等地顿成空国，为了自家往后的发展，德川家与北条家皆有意夺取这些领地，双方竞相争夺，就在两家对阵之时，氏规担当起使者的任务往来穿梭，最后终于达成德川得甲斐、信浓两国，垂涎已久的上野则完全归入北条家领国，及家康的之女督姬嫁给北条氏直的协议。
在天正十四年，德川家康上洛正式加入丰臣秀吉麾下后，秀吉以太政大臣的名义，发布了《关东奥羽两无事令》，变相威迫关东的北条、奥州的伊达和羽州的最上等大名来归。天正十六年八月，北条氏规作为北条家使者上洛谒见秀吉进行交涉，最后达成只要将仍然盘据于上野的真田昌幸将沼田城交还北条家便投降的条件