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不料北条氏邦的家臣猪俣邦宪，无视于秀吉将利根川以东葬有真田家祖先（这是瞎几把扯的）的名胡桃城，仍为真田昌幸保留的协议，而悍然出兵将之攻取，此事引起秀吉大怒，遂于天正十八年三月一日发动二十二万大军进攻北条家。
为了保全北条家，北条氏规负起与秀吉、家康交涉重责四处奔波，但北条氏政、北条氏直父子还是决定死守小田原城不投降。氏规只有回到韭山城与秀吉军对战。
是年六月二十四日，韭山城开城投降。
七月五日，主战派的北条氏政、氏照兄弟及大道寺政繁、松田宪秀四人切腹自尽以为谢罪。小田原落城之后，北条氏规与北条家的最后一代家督北条氏直一起被放逐高野山。
天正十九年八月，北条氏规被秀吉招出，在河内给了他两千石领地，北条氏直也自秀吉手中获得一万石领地。
北条氏直病殁后，北条氏规继承了他的领地俸禄，共是河内狭山一万二千石，后传予嗣子北条氏盛成为河内狭山藩的初代。北条氏规于庆长五年二月八日于大阪逝世，享年五十六岁。
有他的生活轨迹上来看，其实槽点挺多的，他和德川家康关系良好，在之前几次和德川家交互的外交活动之中