二月，李傕用计召朱儁入朝，朱儁于是辞谢陶谦，应召入朝，陶谦也只好作罢。初平四年，经治中从事王朗与别驾赵昱的建议，陶谦派赵昱向献帝进贡以表示对汉室的支持，献帝接到陶谦的奏章后赞赏并升陶谦为徐州牧、安东将军；赵昱被任命为广陵太守，王朗被任命为会稽太守。同年，下邳人阙宣聚众数千人，自称天子，陶谦派军将其击杀。
当时，曹操之父、前任太尉曹嵩在琅邪躲避战乱，曹操命令泰山太守应劭迎接曹嵩到兖州。曹嵩携带辎重一百余车，陶谦派部将张闿护送曹嵩，但张闿贪图曹嵩资产而将其杀害。
初平四年秋，曹操以替父报仇为由，起兵讨伐陶谦，当时袁绍亦派部将朱灵督三营军相助。曹操大军先后攻拔十余城，曹将于禁攻克广威，沿泗水直至彭城。另前锋曹仁别攻陶谦部将吕由，破敌之后还与曹操合兵。陶谦引军迎击，却遭遇大败，只得逃离彭城，退保东海郯城，曹操乘机又破彭城，傅阳。当初各地流民依附陶谦，多在彭城间，此次遇曹操大军，皆遭杀戮，数万人被驱赶到泗水河中淹死，尸体阻塞了河道，致使河水都不能流动。
其后曹操向东北攻费县、华县、即墨、开阳，陶谦于郯城一面遣别将救援被曹军围攻诸县，一面告急于青州刺史田楷