于继位之后，开始对外扩张。在大败东胡王之后，随即并吞了楼烦、白羊河南王，并收复了蒙恬所夺的匈奴地以及汉之朝那、肤施等郡县。
汉朝与匈奴进行大规模战斗，韩王信被迫投降匈奴，汉高祖刘邦亲率三十二万大军征讨，在白登城被匈奴冒顿单于的四十多万骑兵围困了七天七夜。然后用计策逃脱，之后汉朝采纳了刘敬的建议，对匈奴实行和亲政策，以汉室宗女嫁给单于，并赠送一定数量的财物以及开放关市准许双方人民交易。
到了汉武帝时候，西汉经过近七十年的休养生息，经济、国力大大的增强，对匈奴从战略防御转为战略进攻，发动了三次大战，河南之战、河西之战、漠北之战，此时正是伊稚斜单于在位的时期。
汉武帝派卫青占领河套地区，派卫青等击败入侵的九万匈奴骑兵，派霍去病夺取富庶的河西走廊，汉降将赵信劝匈奴把王庭迁徙到漠北，以避免受到攻击，以地理的优势，以逸待劳击败汉军。卫青、霍去病分东西两路进攻漠北，霍去病击退匈奴至狼居胥山，卫青东路扫平匈奴王庭。右贤王率领四万余人投归汉朝，汉军共获俘七万多人，伊稚斜单于及左贤王带少数人逃走。
匈奴因为战争、天灾、领土以及人口的减少，处境日益困窘，内部纷