是刘表与后妻蔡夫人所生之子，甚得刘表宠爱。蔡氏一族欲立刘琮为主，在刘表病重之时断绝长子刘琦与刘表的往来，刘表死后拥立刘琮为主。
曹操大军南下之时，刘表旧臣傅巽、蒯越、王粲等人纷纷劝刘琮投降曹操，最终刘琮在蔡瑁等人主持之下举荆州而降。曹操封刘琮为青州刺史，将刘琮与母蔡夫人遣送到青州，却暗中命令于禁于半途截杀。
吴将蒋钦，韩当，从右、左两边冲到曹军的船队中，这些曹兵大半是从青州、徐州来的，他们从来没有水战的经验，战船一摇晃，早就站立不稳，中箭着炮的，死伤不少。双方交战了几个时辰，周瑜虽然取胜，但看见曹军船众多，便鸣锣收兵。
曹操败战回到了北岸大寨，他责备蔡瑁、张允作战不力。蔡瑁分辩道：“荆州的水军，久未操练。北军又不会水战，所以战败。现在应该先建立水寨，让北军跟荆州兵一起操练，等熟练以后才能对吴军作战。”曹操便叫两人负责训练水军。
曹操、周瑜双方在赤壁一带隔江对峙了一个多月，曹操心中感到忧闷，便招集了文武官员，商量进兵之策。
幕宾蒋干说：“我和周瑜是同窗好友，现在我就去东吴一趟，我只要三言两语，包管可以说动周瑜前来投降。”