蜀汉南中地区在刘备去世后发生叛乱，诸葛亮以心战为方针平定南方之乱，并提出不留兵、不运粮作为管理，使南中大致安定；虽然后来仍有零星的动乱，但都被马忠、张嶷等人平定。
而后诸葛亮转向对付曹魏，与曹魏爆发了六次战争，其中有五次北伐，一次抵御曹魏的攻击，史称诸葛亮北伐。最终诸葛亮未能成功，在敌境五丈原逝世，而魏延与杨仪因为互斗而先后去世，令蜀汉失去了两个人才。
蜀汉政局由蒋琬、费祎与董允维持，并暂停大规模北伐。蒋琬、费祎二人相继去世后，姜维对曹魏展开北伐，但都没能取得明显的战略效果，反而消耗了国力。姜维过于专注北伐，在大臣董允去世后，刘禅宠信的宦官黄皓及奸臣陈祗败坏朝政，等到姜维对付黄皓时反被迫害，只好迁镇沓中以避祸端。
孙吴为了联合蜀汉，派将领陆逊、诸葛瑾等人于合肥、襄阳、江夏与曹魏对抗，但成果不大。吴帝孙权任用顾雍为相十九年，使得吴国大治，诸葛恪等人成功让山越归顺，安定后方，增加了人口与军队。
然而孙权到了晚年发生不少失误，为孙吴的未来带来隐忧。他先是不听大臣劝谏，误信辽东公孙渊会归降，最后军马钱粮被他并吞了。更严重的是二宫之争，由于